Catálisis y análisis complementarios en reactores de microflujo metálicos de estado sólido fabricados de forma aditiva

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 5121 (2022) Citar este artículo

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La fabricación aditiva está transformando la forma en que los investigadores e industriales buscan diseñar y fabricar dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas. En este trabajo, informamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado a través de la técnica de laminación de láminas de metal de estado sólido, Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM), con secciones catalíticas y elementos sensores directamente integrados. La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actuales asociadas con la fabricación aditiva de reactivos químicos, sino que también aumenta significativamente la funcionalidad de dichos dispositivos. Una variedad de compuestos 1, 4-disustituidos 1, 2, 3-triazol biológicamente importantes se sintetizaron y optimizaron con éxito en el flujo a través de una cicloadición dipolar Huisgen 1, 3 mediada por Cu utilizando el dispositivo químico UAM. Al explotar las propiedades únicas de UAM y el procesamiento de flujo continuo, el dispositivo pudo catalizar las reacciones en curso y, al mismo tiempo, proporcionó información en tiempo real para monitorear y optimizar las reacciones.

Como resultado de sus notables ventajas sobre su contraparte por lotes, la química de flujo es un campo importante y en crecimiento tanto en entornos académicos como industriales debido a su capacidad para mejorar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química. Esto se extiende desde la formación de moléculas orgánicas simples1 hasta compuestos farmacéuticos2,3 y productos naturales4,5,6. Más del 50 % de las reacciones de los sectores farmacéutico y de química fina podrían beneficiarse de la adopción del procesamiento de flujo continuo7.

En los últimos años, ha surgido una tendencia creciente en la que los grupos han buscado reemplazar la cristalería tradicional o los equipos de química de flujo en favor de 'reactionware'8 químico de fabricación aditiva (AM) personalizable. El diseño iterativo, la producción rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estas tecnologías son muy beneficiosas para aquellos que buscan adaptar su dispositivo a un conjunto particular de reacciones, equipos o condiciones. Hasta la fecha, este trabajo se ha centrado casi exclusivamente en el uso de técnicas de impresión 3D basadas en polímeros, como la estereolitografía (SL)9,10,11, el modelado por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 y la impresión por inyección de tinta7,15. dieciséis. Dichos dispositivos carecen de robustez y capacidad para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17,18,19,20, lo que ha sido un factor limitante importante en la mayor implementación de AM en esta área17,18,19,20.

Como resultado del uso creciente de la química de flujo y las propiedades ventajosas asociadas con la AM, es pertinente explorar tecnologías más avanzadas que permitan al usuario fabricar artículos de reacción de flujo con mayor funcionalidad química y analítica. Estas técnicas deben permitir que un usuario seleccione entre una gama de materiales altamente robustos o funcionales capaces de manejar una amplia gama de condiciones de reacción al mismo tiempo que facilitan varias formas de salida analítica del dispositivo para permitir el monitoreo y control de la reacción.

Un proceso de AM con potencial para desarrollar equipos de reacción química a medida es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM). Esta tecnología de laminación de láminas de estado sólido aplica oscilaciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas, capa por capa, con un calentamiento masivo mínimo y altos grados de flujo plástico21,22,23. A diferencia de la mayoría de las otras técnicas de FA, UAM puede integrarse directamente con la fabricación sustractiva, denominada proceso de fabricación híbrido, en el que el fresado periódico controlado por computadora (CNC) in situ o el procesamiento por láser define la forma neta de las capas de material adherido24,25. Esto significa que el usuario no está restringido por problemas asociados con la eliminación de materiales de construcción residuales sin procesar de pequeñas vías fluídicas, como suele ser el caso con los sistemas AM de polvo y líquido26,27,28. Esta libertad de diseño también se extiende a las opciones de materiales disponibles: UAM puede unir combinaciones de materiales térmicamente similares y diferentes en un solo paso del proceso. Las opciones de combinación de materiales más allá de las de los procesos de fusión significan que uno puede satisfacer mejor las necesidades mecánicas y químicas de una aplicación particular. Además de la unión de estado sólido, un fenómeno adicional que se encuentra durante la unión ultrasónica es un alto grado de flujo de material plástico a una temperatura relativamente baja29,30,31,32,33. Esta característica única de UAM puede facilitar la incrustación de elementos mecánica/térmicamente sensibles entre capas de metal sin daños. Los sensores integrados de UAM podrían facilitar la entrega de información en tiempo real desde el dispositivo al usuario a través de análisis integrados.

El trabajo anterior de los autores32 mostró la capacidad del proceso UAM para crear estructuras microfluídicas 3D metálicas con detección integrada; este era un dispositivo de solo monitoreo. Este artículo presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado mediante UAM; este es un dispositivo activo que no solo monitorea sino que también induce la síntesis química a través de un material catalizador estructuralmente integrado. Este dispositivo combina varias de las ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos 3D, tales como; la capacidad de traducir un diseño completamente en 3D directamente desde un modelo de diseño asistido por computadora (CAD) a un producto; fabricación multimaterial para incorporar materiales de alta conductividad térmica y catalizadores; y sensores térmicos integrados directamente entre las corrientes de reactivos para un monitoreo y control precisos de la temperatura de reacción. Para demostrar la funcionalidad de los reactores, se sintetizó una biblioteca de compuestos de 1, 2, 3-triazol disustituidos en 1,4 farmacéuticamente importantes mediante una cicloadición dipolar 1,3 de Huisgen catalizada por cobre. El trabajo destaca cómo la utilización de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por computadora pueden abrir nuevas oportunidades y posibilidades en química a través de la investigación multidisciplinaria.

Todos los disolventes y reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se utilizaron sin purificación previa. Los espectros de RMN de 1H y 13C, registrados a 400 MHz y 100 MHz respectivamente, se obtuvieron utilizando un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz y CDCl3 o (CD3)2SO como disolvente. Todas las reacciones se realizaron utilizando una plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.

UAM se utilizó para fabricar todos los dispositivos en este estudio. La tecnología se inventó en 1999 y los detalles de la tecnología, los parámetros operativos y los desarrollos desde su invención se pueden estudiar con las siguientes fuentes publicadas34,35,36,37. El dispositivo (Fig. 1) se logró utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de ultra alta potencia de 9kW (Fabrisonic, OH, EE. UU.). Los materiales elegidos para la fabricación del dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 6061. El Cu-110 tiene un alto contenido de Cu (mín. 99,9% Cu), lo que lo convierte en un buen candidato para las reacciones catalizadas por Cu y, por lo tanto, se utilizó como ' capas activas dentro del microrreactor. Al 6061 O se utilizó como material "a granel" y también como capas de inclusión para el análisis; el estado recocido de la aleación ayudó a la incrustación y unión del componente con las capas de Cu-110. Al 6061 O es un material que ha demostrado ser altamente compatible con el proceso UAM38,39,40,41 y fue probado y encontrado químicamente estable con los reactivos utilizados en este trabajo. También se sabía que la unión del Al 6061 O con Cu-110 era una combinación de materiales compatible para UAM y, por lo tanto, era un material adecuado para este estudio38,42 Los parámetros de soldadura utilizados para la consolidación ultrasónica de cada combinación de materiales encontrados dentro de la estratificación los dispositivos se encuentran a continuación en la Tabla 1.

Etapas de la fabricación del reactor (1) Placa base Al 6061 (2) Mecanizado del canal inferior colocado en lámina de cobre (3) Incrustación de termopar entre capas (4) Canal superior Secc. (5) Entradas y salida (6) Reactor general.

La filosofía de diseño de las vías fluídicas era utilizar una vía enrevesada para aumentar la distancia dentro del chip que recorría el fluido mientras se mantenía el chip en un tamaño manejable. Este aumento de distancia es deseable para aumentar el tiempo de interacción catalizador/reactivo y proporcionar un rendimiento de producto superior. El chip utilizó curvas de 90° en los extremos de las vías rectas para inducir una mezcla turbulenta44 dentro del dispositivo y aumentar el tiempo de contacto del fluido con la superficie (catalizador). Para aumentar aún más la mezcla que se podía lograr, el reactor se diseñó para presentar dos entradas de reactivo que se combinaban en una unión en Y antes de ingresar a la sección de mezcla en serpentina. Una tercera entrada que cruza la corriente a la mitad de su residencia se incluyó en el diseño para la futura síntesis de reacción de varios pasos.

Todos los canales tenían un perfil cuadrado (sin ángulo de desmoldeo) que es el resultado del fresado CNC periódico que se usó para crear las geometrías de los canales. Las dimensiones del canal se eligieron para garantizar un alto volumen de salida (para un microrreactor) y al mismo tiempo ser lo suficientemente pequeñas como para fomentar la interacción de la superficie (catalizador) para la mayoría del fluido contenido. Un tamaño adecuado se basó en la experiencia de investigación anterior de los autores con dispositivos fluídicos metálicos para reacciones. Los canales finales tenían un tamaño interno de 750 µm x 750 µm dando un volumen total del reactor de 1 ml. En el diseño se incluyeron conectores integrados (rosca UNF de 1/4"—28) para permitir una interfaz simple de los dispositivos con aparatos comerciales de química de flujo. El tamaño del canal está limitado por el grosor del material de aluminio, sus propiedades mecánicas y el ultrasonido parámetros de unión utilizados. A un cierto ancho para un material dado, el material se 'hundirá' en el canal que se ha creado. Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo y, por lo tanto, los anchos máximos del canal para los materiales y el diseño dados se determinan experimentalmente; en este caso, el ancho de 750 μm no resultó en pandeo.

La forma del canal (cuadrado) se determinó mediante el uso de un molino de corte cuadrado para los canales. La forma y el tamaño de los canales se pueden modificar utilizando una herramienta de corte diferente con la máquina CNC para lograr diferentes caudales y características. Un ejemplo que usó una herramienta de 125 μm para crear canales de forma curva se puede encontrar en el trabajo de Monaghan45. La capa superior de material de aluminio sobre el canal tendrá un acabado recto (cuadrado) ya que las capas de aluminio se depositan de forma plana. En este trabajo, para mantener la simetría de los canales se utilizó un perfil cuadrado.

Durante las pausas preprogramadas en la fabricación, se incrustó directamente una sonda de temperatura de termopar (Tipo K) entre los conjuntos de canales superior e inferior dentro del dispositivo (Fig. 1—Etapa 3). Estos termopares pueden monitorear cambios de temperatura de − 200 a 1350 °C.

El proceso de deposición de metal lo realiza el sonotrodo UAM utilizando láminas de metal de 25,4 mm de ancho y 150 μm de espesor. Estas capas de aluminio están unidas en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción; el material depositado es de mayor tamaño que el producto final ya que un proceso sustractivo crea la forma final de la red. El mecanizado CNC se utiliza para mecanizar los contornos externos e internos del dispositivo, logrando así un acabado superficial del dispositivo y los canales que es igual a la herramienta y los parámetros del proceso CNC elegidos (aprox. 1,6 μm Ra en este caso). Se utilizan ciclos continuos, secuenciales, de deposición ultrasónica de material y mecanizado durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que el componente terminado cumpla con los niveles de precisión del fresado de acabado CNC. El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño para garantizar que el material de lámina no se "hunda" en el canal fluídico y, por lo tanto, el canal mantiene una sección transversal cuadrada. El socio fabricante (Fabrisonic LLC, EE. UU.) determinó experimentalmente la brecha posible con el material de lámina y los parámetros del proceso UAM.

Los estudios han demostrado que se produce poca difusión elemental en las interfaces de enlace UAM46,47 sin tratamiento térmico adicional y, por lo tanto, para los dispositivos de este trabajo, las capas de Cu-110 permanecen distintas y cambian abruptamente de las capas de Al 6061.

Se instaló un regulador de contrapresión (BPR) de 250 psi (1724 kPa) precalibrado en la salida del reactor y se bombeó agua a través del reactor a razón de 0,1 a 1 ml min-1. La presión del reactor se monitoreó utilizando el sensor de presión del sistema incorporado FlowSyn para verificar que el sistema pudiera mantener una presión constante constante. Se probaron los posibles gradientes de temperatura a través del reactor de flujo estableciendo cualquier diferencia entre el termopar incrustado dentro del reactor y el termopar incrustado dentro de la placa calefactora del chip FlowSyn. Esto se logró variando la temperatura de la placa calefactora programable entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y observando cualquier diferencia entre la temperatura programada y la registrada. Esto se logró utilizando un registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog que lo acompaña.

Se realizó una optimización de las condiciones de reacción con respecto a la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1—Cicloadición de fenilacetileno y yodoetanoEsquema 1—Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano). Esta optimización se llevó a cabo a través de un enfoque de Diseño de Experimentos (DOE) factorial completo, utilizando tanto la temperatura como la residencia como parámetros variables mientras se mantenía la relación alquino:azida fija en 1:2.

Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano.

Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 1,5 ml de cada solución y se bombearon a través del reactor al caudal y temperatura deseados. La respuesta del modelo se tomó como la relación del área del pico del producto de triazol al material de partida de fenilacetileno, según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se tomaron muestras de todas las reacciones justo después de que la mezcla de reacción saliera del reactor, para mantener la coherencia en el análisis. Los rangos de parámetros elegidos para la optimización se muestran en la Tabla 2.

Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un muestreador automático. La columna era una Equivalencia 5 C18 (VWR, PA, EE. UU.) con dimensiones de 4,6 × 100 mm y un tamaño de partícula de 5 µm mantenida a 40 °C. El solvente fue isocrático 50:50 metanol:agua con un caudal de 1.5 mL.min-1. El volumen de inyección fue de 5 µL y la longitud de onda del detector fue de 254 nm. El % del área del pico para las muestras del DOE se calculó a partir de las áreas del pico del alquino residual y el producto de triazol solamente. Las inyecciones de los materiales de partida permitieron la identificación de picos relevantes.

Al acoplar la salida analítica de los reactores al software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia), fue posible analizar a fondo las tendencias resultantes y establecer las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición. La ejecución de un programa de optimización incorporado con todos los términos importantes del modelo seleccionados permitió generar un conjunto de condiciones de reacción destinadas a maximizar el área del pico del producto y, al mismo tiempo, reducir el área del pico del material de partida de acetileno.

La oxidación del cobre superficial dentro de la cámara de reacción catalítica se logró utilizando una solución de peróxido de hidrógeno (36 %) que fluyó a través de la cámara de reacción (tasa de flujo = 0,4 ml min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de cada síntesis de la biblioteca de compuestos de triazol.

Una vez que se estableció un conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una gama de derivados de haluros de alquilo y acetileno para permitir la compilación de una pequeña biblioteca de síntesis, estableciendo así la capacidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Fig. 2).

Derivados de acetileno y haluros de alquilo utilizados en la síntesis de bibliotecas.

Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haluro de alquilo (0,25 M, DMF) y alquino (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 3 mL de cada solución y se bombearon a través del reactor a 75 µL.min-1 y 150 °C. El volumen total se recogió en un vial y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La solución de muestra se lavó con 3 × 10 ml de agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 10 ml de acetato de etilo; Luego, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 x 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4 y se filtraron antes de eliminar el solvente al vacío. Las muestras se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, 1H NMR, 13C NMR y espectroscopia de masas de alta resolución (HR-MS).

Todos los espectros se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas de resolución Thermofischer exactive Orbitrap, con ESI como fuente de ionización. Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como disolvente.

El análisis por TLC se realizó en placas de sílice con respaldo de aluminio. Las placas se visualizaron con luz ultravioleta (254 nm) o con tinción de vainillina y calentamiento.

Todas las muestras se analizaron con un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un muestreador automático, una bomba binaria de horno de columna y un detector de longitud de onda única. La columna utilizada fue una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).

Las inyecciones (5 µL) se hicieron directamente a partir de mezclas de reacción crudas diluidas (dilución 1 en 10) y se analizaron con agua: metanol (50:50 o 70:30), excepto algunas muestras que se analizaron con un sistema de solvente 70:30 (denotado por un asterisco), a un caudal de 1,5 mL/min. La columna se mantuvo a 40 °C. La longitud de onda del detector fue de 254 nm.

El % del área de los picos para las muestras se calculó a partir de las áreas de los picos del alquino residual y del producto de triazol solamente; las inyecciones de los materiales de partida permitieron la identificación de los picos relevantes.

Todas las muestras se analizaron con un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Todos los estándares de calibración se prepararon utilizando una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2 % (SPEX Certi Prep). Todos los estándares se prepararon en solución de DMF al 5 % y HNO3 al 2 %, y todas las muestras se diluyeron por un factor de 20 en la solución de muestra de DMF-HNO3.

UAM utiliza la soldadura ultrasónica de metales como técnica de unión para los materiales de láminas metálicas que se utilizan para construir el componente final. La soldadura ultrasónica de metales utiliza una herramienta de metal oscilante (conocida como bocina o sonotrodo) para aplicar presión a la capa de lámina/capas previamente consolidadas que se van a unir, mientras que al mismo tiempo hace oscilar el material. Para trabajar en continuo, el sonotrodo es cilíndrico y rueda sobre la superficie del material, uniendo toda la zona. Cuando se aplica la presión y la oscilación, los óxidos en la superficie de los materiales se rompen. La presión y la oscilación continuas hacen que las asperezas del material colapsen36. El contacto íntimo con el calor y la presión inducidos localmente conduce a una unión de estado sólido que se produce en la interfaz del material; también se puede ayudar a través de cambios en la energía superficial que ayudan en la adhesión48. La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados con las temperaturas de fusión variables y los efectos posteriores a altas temperaturas observados en otras técnicas de fabricación aditiva. Esto permite la unión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos o adhesivos) de múltiples capas de materiales diferentes en una única estructura consolidada.

El factor ventajoso secundario en UAM es el alto grado de flujo plástico observado en el material metálico, incluso a bajas temperaturas, es decir, considerablemente más bajas que el punto de fusión del material metálico. La combinación de oscilación ultrasónica y presión induce un alto nivel de recristalización y movilidad de límite de grano localizada sin el gran aumento asociado tradicionalmente en la temperatura del material a granel. Este fenómeno se puede aprovechar para incrustar elementos activos y pasivos entre las capas de lámina metálica durante la construcción del componente final, capa por capa. Elementos como fibras ópticas49, refuerzo de refuerzo46, electrónica50 y termopares (este trabajo) se han integrado con éxito en las estructuras de la UAM para crear componentes de materiales compuestos activos y pasivos.

Tanto la unión de materiales diferentes como las posibilidades de incrustación de UAM se han utilizado en este trabajo para crear el microrreactor de monitoreo de temperatura catalítica final.

La catálisis de Cu exhibe varias ventajas sobre el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos de uso común: (i) Económicamente, el Cu es más barato que muchos de los otros metales utilizados en la catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva dentro de la industria de procesamiento químico (ii) el alcance de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu está aumentando y parece ser algo complementario al de las metodologías basadas en Pd51,52,53 (iii) las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de ligandos adicionales y, si es necesario, estos Los ligandos suelen ser estructuralmente simples y económicos, mientras que los ligandos para la química del paladio suelen ser complejos, caros y sensibles al aire. reacción de cicloadición con azidas (hacer clic en química) (v) Cu también puede promover reacciones de arilación de varias especies nucleofílicas en reacciones de tipo Ullmann54.

Recientemente se han demostrado ejemplos heterogenizados de todas estas reacciones en presencia de Cu(0). Esto se debe en gran parte a la industria farmacéutica y la creciente atención sobre el reciclaje y la reutilización de catalizadores basados en metales55,56.

Iniciada por Huisgen en la década de 196057, la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetilenos y azidas para producir 1,2,3-triazoles se considera una reacción ejemplar concertada. El resto 1,2,3 triazol resultante es de particular interés como farmacóforo en el campo del descubrimiento de fármacos como resultado de sus aplicaciones biológicas y uso en una variedad de agentes terapéuticos58.

Sharpless y otros volvieron a poner de relieve esta reacción cuando desarrollaron el concepto de "Química del clic"59. El término 'Química de clic' se utiliza para describir un conjunto de reacciones potentes, fiables y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias a través de enlaces de heteroátomos (CXC)60. El atractivo sintético de estas reacciones se deriva de sus altos rendimientos asociados, condiciones de reacción simples, tolerancia al oxígeno y al agua, y aislamiento simple del producto61.

La clásica cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen no entra en la clase 'Click Chemistry'. Sin embargo, Medal y Sharpless demostraron que este evento de acoplamiento de azida-alquino experimenta una aceleración espectacular de 107 a 108 en presencia de Cu(I) cuando se contrasta con la cicloadición dipolar 1,3 no catalizada62,63. Este mecanismo de reacción modificado no requiere grupos protectores o condiciones de reacción severas y procede con conversión y selectividad casi completas para el 1,2,3-triazol 1,4-disustituido (anti-1,2,3-triazol) en condiciones suaves y cortas. escalas de tiempo (Fig. 3).

Resultado isomérico de cicloadiciones de Huisgen tanto tradicionales como catalizadas por cobre. La cicloadición de Huisgen catalizada por Cu(I) da como resultado la formación exclusiva del 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, mientras que la cicloadición de Huisgen inducida térmicamente produce típicamente una mezcla 1:1 de 1,4- y 1,5-trizol. estereoisómeros.

La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II) como CuSO4 con sales de sodio o la coproporción de especies de Cu(II)/Cu(0). En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) presenta las principales ventajas de ser económico y fácil de manejar64.

Estudios de marcaje cinético e isotópico realizados por Worrell et al.65 han demostrado que, en el caso de los alquinos terminales, dos equivalentes de cobre participan en la activación de la reactividad de cada molécula hacia la azida. El mecanismo propuesto procede a través de un metalaciclo de cobre de seis miembros, formado a través de la coordinación de una azida a un acetiluro de cobre unido a σ que lleva un cobre unido a π que actúa como un ligando donante estabilizador. Se forma un derivado de triazolil-cobre a través de la contracción del anillo, seguido de protonólisis para entregar el producto triazol y cerrar el ciclo catalítico.

Si bien los méritos de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, existe un deseo continuo de integrar herramientas analíticas dentro de estos sistemas para el monitoreo de procesos en línea e in situ66,67. UAM se demostró como un método adecuado para el diseño y la producción de reactores de flujo 3D altamente complejos a partir de materiales térmicamente conductores catalíticamente activos que cuentan con elementos de detección integrados directamente (Fig. 4).

Reactor de flujo Al-Cu fabricado a través de fabricación aditiva ultrasónica (UAM), con estructuras de canales internos complejos, termopar integrado y cámara de reacción catalítica. Para la visualización de la vía fluídica interna, también se muestra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.

Para garantizar que los reactores fabricados fueran adecuados para futuras reacciones orgánicas, los solventes deberían calentarse de manera segura por encima de su punto de ebullición; fueron probados a presión y temperatura. Las pruebas de presión demostraron que incluso a presiones elevadas del sistema (1,7 MPa), el sistema mantuvo una presión estable y constante. La prueba de presión estática se realizó a temperatura ambiente usando H2O como fluido.

La conexión del termopar integrado (Fig. 1) al registrador de datos de temperatura demostró que la temperatura del termopar era 6 °C (± 1 °C) inferior a la temperatura programada en el sistema FlowSyn. Por lo general, un aumento de 10 °C en las temperaturas conduce a una duplicación de la velocidad de reacción y, por lo tanto, las discrepancias de temperatura de solo unos pocos grados pueden alterar significativamente las velocidades de reacción. Esta diferencia se atribuyó a la pérdida de temperatura en todo el cuerpo del reactor debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en la fabricación. Esta deriva térmica fue constante y, por lo tanto, se pudo tener en cuenta en la configuración del dispositivo, para garantizar que se alcanzara y midiera una temperatura precisa durante la reacción. Por lo tanto, esta herramienta de monitoreo en línea facilitó un control estricto sobre las temperaturas de reacción y facilitó una optimización del proceso más precisa y el desarrollo de condiciones óptimas. Estos sensores también podrían ser útiles para identificar reacciones exotérmicas y prevenir la fuga de reacciones en sistemas a mayor escala.

El reactor presentado en este trabajo es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y abordó varias de las principales limitaciones actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, como; (i) la superación de los problemas asociados con el procesamiento de aleaciones de Cu o Al como se informa en SLM68 (ii) la resolución mejorada del canal interno en comparación con las técnicas de fusión de lecho de polvo (PBF), por ejemplo, la fusión selectiva por láser (SLM)25,69 como problemas asociados con la escasa fluidez del material de alimentación y las texturas superficiales ásperas se eliminan26 (iii) la reducción de las temperaturas de procesamiento facilita la incorporación directa de sensores que no es posible en las técnicas de lecho de polvo, (v) supera las malas propiedades mecánicas de las piezas a base de polímeros y la sensibilidad de piezas poliméricas a una variedad de solventes orgánicos comunes17,19.

La funcionalidad del reactor se probó a través de una serie de cicloadiciones de azida de alquino catalizadas por cobre realizadas en condiciones de flujo continuo (Fig. 2). El reactor de cobre impreso ultrasónicamente detallado en la Fig. 4 se integró con el sistema de flujo disponible comercialmente y se empleó en la síntesis de biblioteca de una variedad de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido a través de la reacción controlada por temperatura de acetilenos y alquilo. haluros en presencia de azida de sodio (Fig. 3). La adopción de un enfoque de flujo continuo mitigó los problemas de seguridad que pueden surgir en una metodología por lotes debido a que esta reacción genera intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318]. Inicialmente, la reacción se optimizó con respecto a la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1—Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (ver Fig. 5).

(Arriba a la izquierda) esquema de configuración utilizado para incorporar el reactor 3DP en el sistema de flujo (arriba a la derecha) conversiones de reacción obtenidas durante el esquema de optimización (abajo) de la cicloadición de Huisgen57 entre fenilacetileno y yodoetano utilizado en la optimización y visualización de los parámetros optimizados.

A través de la manipulación del tiempo de residencia del reactivo dentro de la sección catalítica del reactor y el monitoreo cercano de la temperatura de reacción a través de la sonda de termopar directamente integrada, fue posible optimizar de manera rápida y precisa las condiciones de reacción con un tiempo y un consumo de material mínimos. Rápidamente se estableció que los porcentajes de conversión más altos se alcanzaban cuando se usaba un tiempo de residencia de 15 min y una temperatura de reacción de 150 °C. Con base en las gráficas de coeficientes del software MODDE, fue posible ver que tanto el tiempo de residencia como las temperaturas de reacción se consideraron términos significativos del modelo. La ejecución de un programa de optimización incorporado con estos términos seleccionados generó un conjunto de condiciones de reacción destinadas a maximizar el área del pico del producto y, al mismo tiempo, reducir el área del pico del material de partida. Esta optimización arrojó una conversión del 53 % para el producto de triazol, muy similar al 54 % predicho por el modelo.

Basado en la literatura que sugiere que el óxido de cobre (I) (Cu2O) puede actuar como una especie catalítica efectiva en superficies de cobre de valencia cero en estas reacciones, la capacidad de preoxidar la superficie del reactor antes de realizar la reacción en el flujo fue investigado70,71. A continuación, la reacción entre fenilacetileno y yodoetano se realizó de nuevo en las condiciones óptimas y se compararon los rendimientos. Se observó que este procedimiento preparatorio dio como resultado aumentos drásticos en la conversión del material de partida, que se calculó en > 99 %. Sin embargo, el control mediante HPLC demostró que esta conversión redujo significativamente los tiempos de reacción sobreextendidos hasta aproximadamente 90 min, por lo que la actividad parece estabilizarse y alcanzar un "estado estable". Esta observación indica que la fuente catalíticamente activa se obtiene a partir del óxido de Cu superficial en oposición al sustrato de Cu de valencia cero. El metal Cu se oxida fácilmente a temperatura ambiente para formar capas no autoprotectoras de CuO y Cu2O. Esto actúa para negar el requisito de agregar una fuente secundaria de Cu (II) para la co-proporcionación71.

Una de las principales ventajas de utilizar fuentes heterogéneas de catalizadores, como las superficies sólidas de Cu, es la pequeña cantidad de material lixiviado que debe eliminarse del producto, lo que tiene implicaciones ecológicas sustanciales51,54. ICP-OES estableció que la concentración promedio de Cu recolectada en la mezcla de reacción resultante fue de 208 ppm en promedio con una desviación estándar de 74 ppm. Esto es equivalente a 200 mg de cobre removidos de la superficie del reactor por L de solución de reacción. En un volumen de reactor interno de 900 mm3, esto equivale a eliminar una capa muy fina de cobre. Por lo tanto, el reactor podría potencialmente catalizar cientos o miles de reacciones antes de que ocurra una degradación significativa.

La cromatografía de gases-espectroscopia de masas de la mezcla de reacción resultante indicó que no había presencia del subproducto de dialquino no deseado que puede formarse a través del acoplamiento oxidativo de especies de alquinos (denominado producto de Glaser) (Fig. 6). Este producto de acoplamiento se forma únicamente en presencia de iones Cu (II). La ausencia del dialquino indica que el óxido de cobre formado dentro de la cámara catalítica de la reacción está presente solo como Cu2O. Además, para establecer cómo se liberaba este cobre de la superficie del reactor, se pasó por el reactor una solución de fenilacetileno en DMF en las condiciones prescritas. El resultado de esto fue la formación del acetiluro de cobre (I) altamente coloreado. Este resultado indicó que el acetileno terminal en la mezcla de reacción del estudio DOE pudo coordinarse con las moléculas de Cu (I) en la superficie del reactor y formar un intermedio de reacción preliminar, liberando así Cu y haciéndolo disponible para la formación de triazol.

(Izquierda) reducción en la actividad de Cu superficialmente72 tratado con H2O2 con el tiempo que muestra una tasa constante de reducción hasta aproximadamente 90 min (derecha) Comparación de reactores de Cu y Al que demuestra la ausencia de material de partida (5) en el reactor de Cu y la ausencia de producto (3) en el reactor de Al.

La reacción se repitió en un reactor de aluminio de idéntico diseño y empleando las condiciones de reacción optimizadas. El análisis de HPLC estableció que no se produjo ninguna reacción cuando la cámara de cobre catalítica estaba ausente del dispositivo 3DP (Fig. 7).

Compuestos de 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos sintetizados utilizando el primer caso conocido de un reactor de flujo impreso en 3D ultrasónicamente. Las conversiones (C) se determinaron mediante análisis HPLC, mientras que los rendimientos (Y) se determinaron mediante cálculos de rendimiento aislado.

La aplicación de estas condiciones a la gama de derivados de acetileno y haluros de alquilo permitió compilar una pequeña biblioteca de síntesis. Se prepararon un total de 12 compuestos en cuestión de horas utilizando las condiciones optimizadas y el reactor 3DP.

Este reactor funcionalizado con cobre se utilizó en una serie de reacciones que se desarrollaban todas a través de una especie de ion cuproso. Al tratar químicamente la superficie del reactor con un agente oxidante, se logró un aumento significativo en la conversión junto con mejoras tanto en los rendimientos como en el rendimiento. La funcionalidad del reactor se destacó por la capacidad de realizar la cicloadición de Huisgen mediada por Cu(I), los acoplamientos de Castro-Stephens y Ullmann mediante la inclusión directa de una capa de catalizador durante el proceso de impresión 3D, y la monitorización estrecha de la temperatura de reacción in situ a través de termopares integrados. . La versatilidad del diseño de UAM significó que este reactor se diseñó y se instaló perfectamente en un sistema disponible comercialmente, lo que permite utilizar una amplia gama de temperaturas precisas para optimizar la reacción. Como resultado, fue posible optimizar rápidamente una reacción de prueba y formar una pequeña biblioteca de compuestos de triazol de manera segura y eficiente, a pesar de la formación de intermediarios de azida potencialmente peligrosos.

Dado que el proceso UAM es un proceso capa por capa, hay margen para trabajar más para incorporar termopares en diferentes puntos a lo largo de la ruta del fluido y en diferentes puntos en el eje z del componente. Esto permitiría una comprensión precisa de la evolución de la temperatura de la reacción a través del sistema y permitiría monitorear la disipación de calor en múltiples direcciones alrededor de los canales. Debido a las propiedades anisotrópicas del material causadas por la estructura del material diferente, existe potencialmente un patrón de distribución de calor específico basado en las diferentes conductividades térmicas de los materiales Cu-110 y Al6061 O. Esta posible diferencia de perfil de calor también podría investigarse más a fondo mediante la creación de un dispositivo con múltiples termopares colocados en diferentes puntos de la estructura. La capacidad de incorporar sensores en estructuras metálicas es una propiedad clave de UAM que tiene un uso beneficioso en esta área de aplicación.

La amplia gama de materiales que se pueden utilizar para la creación de estos dispositivos a través de UAM tiene espacio para una mayor explotación. Los materiales altamente resistentes a los productos químicos, como Inconel, acero inoxidable y titanio, se han utilizado con éxito en UAM (ref). Otros materiales como el hierro, el rutenio, el níquel y el paladio tienen el potencial de ser procesados mediante soldadura ultrasónica73,74,75. Si pueden catalizar reacciones en su forma de metal nativo o pueden formarse mediante una modificación adicional de la superficie, podrían usarse para formar diferentes reactores catalíticos.

Si bien los méritos de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, existe un deseo continuo de integrar herramientas analíticas dentro de estos sistemas para el monitoreo de procesos en línea66,67. La capacidad de realizar el monitoreo de reacciones en línea hace que la química de flujo sea una poderosa herramienta de laboratorio para estudios cinéticos y de reacciones. La integración monolítica de dispositivos de detección analíticos como pares térmicos y fibras ópticas directamente en la región interlaminar de futuros dispositivos UAM puede proporcionar un verdadero análisis en línea de la mezcla de reacción. Además de la adquisición rápida de datos, el monitoreo de reacciones en línea puede simplificar la realización de análisis complejos, lo que permite una optimización de procesos más rápida y confiable.

En este estudio, un microrreactor catalítico de Cu/Al con monitoreo de temperatura in situ integrado ha explotado las libertades de diseño de la fabricación aditiva y las capacidades únicas de la técnica de fabricación aditiva ultrasónica (UAM) se han diseñado, fabricado y utilizado con éxito. Se realizaron con éxito varias reacciones catalizadas por Cu en diversas condiciones de reacción, lo que demuestra la funcionalidad y versatilidad de estos dispositivos. La combinación de mayores libertades de diseño, combinaciones de materiales únicas y sensores integrados muestra las oportunidades emergentes disponibles para el procesamiento químico mediante la explotación del campo de FA en rápida evolución.

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Descargar referencias

Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Físicas (EPSRC) a través del Centro de Fabricación Innovadora en Fabricación Aditiva—(EP/I033335/2). También nos gustaría agradecer a Mark Norfolk y Hilary Johnson de Fabrisonic LLC por su amable apoyo durante este trabajo. El trabajo experimental contenido en este artículo se realizó en la Universidad de Loughborough, Reino Unido.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Halmstad.

Escuela de Ingeniería Mecánica, Eléctrica y de Fabricación, Universidad de Loughborough, Loughborough, Reino Unido

T. Monaghan

Escuela de Ingeniería Química y de Bioprocesos, University College Dublin, Dublín, Irlanda

mj harding

Departamento de Química, Universidad de Loughborough, Loughborough, Reino Unido

DEG Christie

Escuela de Ingeniería Mecánica, Universidad de Leeds, Leeds, Reino Unido

ra harris

Escuela de Tecnología de la Información, Universidad de Halmstad, Halmstad, Suecia

rj friel

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TM conceptualizó el trabajo y escribió conjuntamente el texto principal y SI; también realizaron trabajos experimentales y analizaron resultados. MJ conceptualizó el trabajo y escribió conjuntamente el texto principal y SI; también realizaron trabajos experimentales y analizaron resultados. SDR conceptualizó el trabajo, revisó el texto, obtuvo financiación y supervisó el trabajo experimental. RA conceptualizó el trabajo, revisó el texto, obtuvo financiación y supervisó el trabajo experimental. RF conceptualizó el trabajo y escribió conjuntamente el texto principal y SI y fue el supervisor principal.

Correspondencia a RJ Friel.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Monaghan, T., Harding, MJ, Christie, SDR et al. Catálisis y análisis complementarios dentro de reactores de microflujo de metal fabricados aditivamente en estado sólido. Informe científico 12, 5121 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-09044-9

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Recibido: 02 Septiembre 2021

Aceptado: 16 de marzo de 2022

Publicado: 24 de marzo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-09044-9

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